RORγt的两性与其激动剂/抑制剂

第一篇文章就交给这两天正在研究,相当有趣的“孤儿受体”RORγt,其作用机理和与之相关的创新药。

什么是RORγt

ROR——Retinoic acid receptor-related orphan receptor: 维甲酸受体相关孤儿受体。也就是说,这种受体与维甲酸受体极为相似,然而其配体还属未知,所谓“孤儿”也。

ROR又分为三种,后缀分别为α、β和γ。RORγ的特点在于主要在胸腺中表达,且其配体纯纯地未知。而RORγ又分为两种,后缀分别为1和2,其中RORγ2,也就是本文主要描述之RORγt。

作用机制

处于CD4‘阶段的T细胞会接收表皮细胞释放之IL-1β、IL-21、IL-6等细胞因子,分化成具有RORγt受体的Th17细胞。Th17细胞上的RORγt又受淋巴细胞释放之IL-23细胞因子,令Th17大量自我复制,释放IL-17R细胞因子,其具有促炎、保护肠屏障和对细菌、真菌的防御作用。

一句话总结:这玩意是介导Th17细胞分化和lL-17生产的关键转录因子。

致炎作用

先来说说RORγt对人体的负面效果。

银屑病Psoriasis,也就是牛皮癣,是一种慢性炎症皮肤病,表现为巨大面积的红斑与鳞屑。就目前来说,银屑病的成因尚属未知——虽说未知,但是“多项研究”更倾向于,免疫紊乱是最可能的病因(一般拿不准的都这么说,免得出事情)。银屑病的市场相当庞大,有百亿之规模,所以……大家都争着抢着要开发出强力药物来恰钱。

前文叙述过RORγt的作用机制,那么照此来看一个循环:

环境/压力刺激→角质细胞释放炎症因子IL-1β等→淋巴细胞释放IL-23→T细胞分化为含有RORγt的Th17,释放IL-17A等→角质细胞释放炎症因子

显然,其中一环出了问题,这个循环就会收到干扰,最常见的结果就是炎症因子释放过多,导致T细胞分化出大问题,表皮不断重复脱落重塑的过程,形成银屑病斑块。

在这个情况下,RORγt和它关联的炎症因子就成了纯纯的坏比,要消灭。目前已经有了不少IL-23炎症因子的阻断剂获FDA批准,例如尤特克单抗Ustekinumab、古塞库单抗Guselkumab等等。针对RORγt受体本身的抗体在研的也有不少,基本处于临床II期,例如Akros Pharma开发的JTE-451、Aurigene Discovery Technologies开发的AUR-101等等,这些都是RORγt的抑制剂。

抗肿瘤作用

一则2018年刊载于Journal of Medicinal Chemistry,题为《维甲酸受体相关的孤儿受体γt(RORγt)激动剂用于癌症治疗的潜在小分子治疗剂Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Receptor γt ( RORγt ) Agonistsas Potential Small Molecule Therapeutics for Cancer lmmunotherapy》的论文阐释了RORγt激活CD8‘ T细胞,诱发抗肿瘤活性的能力。

当然,这个好机会,各大做创新药的厂商可不会错过。Lycera就率先开发出了名为Cintirogon的小分子RORγt激动剂,它的结构长这样:

还有LiteDD最新开发的LIT-00084、LIT-00333,据说效果很好,很厉害,暂且蒙在鼓里。

像这样两性的受体/因子/细胞在免疫系统中比比皆是……想必各大药企都已经准备饿虎扑食了吧。暴利,暴利,一针单抗一万六,作孽,作孽,南无三!

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